Spania og Portugal trekker i 1750 opp grensene mellom landenes områder i Sør-Amerika. Hensikten var å bestemme hva som skulle gjøres med de landområdene som de mektige jesuittene eide.

Etter at en jesuittprest lider martyrdøden inne i jungelen, drar Fader Gabriel inn for å ta kontakt med indianerne som sto bak handlingen. De er beryktet for sin grusomhet, men takket være sin musikk klarer han å bli venner med dem. En gjeng slavehandlere under ledelse av leiesoldaten Mendoza har også tatt seg fram i jungelen. Ingen av de to vet at de begge snart skal befinne seg på samme side i kampen for å bevare indianernes liv og rettigheter.

Ennio Morricone har i et intervju uttalt: «Jeg følte at jeg helt klart burde ha fått en Oscar for The Mission». I dag synes det da også helt klart at Morricone burde ha mottatt en statuett for dette ekspressive, operalignende verket. “Gabriel’s Oboe”, en to minutter lang moderne hymne føles som et lydspor fra himmelen, og titteltemaet til The Mission er blant filmmusikkens vakreste. Morricone skal i et selvkritisk øyeblikk ha sagt at han fant Roland Joffes bilder så kraftfulle at han tvilte på sin egen musikks evne til å yte dem rettferdighet. Så feil kan til og med genier ta!